類風濕關(guān)節(jié)炎

類風濕關(guān)節(jié)炎

一、概述

    類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。

二、病因

    RA的發(fā)病可能與遺傳、感染、性激素等有關(guān)。RA關(guān)節(jié)炎的病理主要有滑膜襯里細胞增生、間質(zhì)大量炎性細胞浸潤，以及微血管的新生、血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞等。

三、臨床表現(xiàn)

    1.好發(fā)人群

    女性好發(fā)，發(fā)病率為男性的2～3倍?？砂l(fā)生于任何年齡，高發(fā)年齡為40～60歲。

    2.癥狀體征

    可伴有體重減輕、低熱及疲乏感等全身癥狀。

    （1）晨僵  早晨起床時關(guān)節(jié)活動不靈活的主觀感覺，它是關(guān)節(jié)炎癥的一種非特異表現(xiàn)，其持續(xù)時間與炎癥的嚴重程度成正比。

    （2）關(guān)節(jié)受累的表現(xiàn)  ①多關(guān)節(jié)受累  呈對稱性多關(guān)節(jié)炎（?！?個關(guān)節(jié)）。易受累的關(guān)節(jié)有手、足、腕、踝及顳頜關(guān)節(jié)等，其他還可有肘、肩、頸椎、髖、膝關(guān)節(jié)等。②關(guān)節(jié)畸形  手的畸形有梭形腫脹、尺側(cè)偏斜、天鵝頸樣畸形、鈕孔花樣畸形等。足的畸形有跖骨頭向下半脫位引起的仰趾畸形、外翻畸形、跖趾關(guān)節(jié)半脫位、彎曲呈錘狀趾及足外翻畸形。③其他  可有正中神經(jīng)/脛后神經(jīng)受壓引起的腕管∕跗管綜合征，膝關(guān)節(jié)腔積液擠入關(guān)節(jié)后側(cè)形成腘窩囊腫（Baker囊腫），頸椎受累（第2、3頸椎多見）可有頸部疼痛、頸部無力及難以保持其正常位置，寰樞關(guān)節(jié)半脫位，相應(yīng)有脊髓受壓及椎基底動脈供血不足的表現(xiàn)。

    （3）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)  ①一般表現(xiàn)  可有發(fā)熱、類風濕結(jié)節(jié)（屬于機化的肉芽腫，與高滴度RF、嚴重的關(guān)節(jié)破壞及RA活動有關(guān)，好發(fā)于肘部、關(guān)節(jié)鷹嘴突、骶部等關(guān)節(jié)隆突部及經(jīng)常受壓處）、類風濕血管炎（主要累及小動脈的壞死性小動脈炎，可表現(xiàn)為指、趾端壞死、皮膚潰瘍、外周神經(jīng)病變等）及淋巴結(jié)腫大。②心臟受累  可有心包炎、心包積液、心外膜、心肌及瓣膜的結(jié)節(jié)、心肌炎、冠狀動脈炎、主動脈炎、傳導(dǎo)障礙，慢性心內(nèi)膜炎及心瓣膜纖維化等表現(xiàn)。③呼吸系統(tǒng)受累  可有胸膜炎、胸腔積液、肺動脈炎、間質(zhì)性肺疾病、結(jié)節(jié)性肺病等。④腎臟表現(xiàn)  主要有原發(fā)性腎小球及腎小管間質(zhì)性腎炎、腎臟淀粉樣變和繼發(fā)于藥物治療（金制劑、青霉胺及NSAIDs）的腎損害。⑤神經(jīng)系統(tǒng)  除周圍神經(jīng)受壓的癥狀外，還可誘發(fā)神經(jīng)疾病、脊髓病、外周神經(jīng)病、繼發(fā)于血管炎的缺血性神經(jīng)病、肌肥大及藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變。⑥貧血  是RA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，屬于慢性疾病性貧血，常為輕至中度。⑦消化系統(tǒng)  可因RA血管炎、并發(fā)癥或藥物治療所致。⑧眼  幼年患者可有葡萄膜炎，成人可有鞏膜炎，可能由血管炎所致。還可有干燥性結(jié)膜角膜炎、鞏膜軟化、鞏膜軟化穿孔、角膜溶解。

    （4）Felty綜合征  1%的RA患者可有脾大、中性粒細胞減少（及血小板減少、紅細胞計數(shù)減少），常有嚴重的關(guān)節(jié)病變、高滴度的RF及ANA陽性，屬于一種嚴重型RA。

    （5）緩解性血清陰性、對稱性滑膜炎  伴凹陷性水腫綜合征（RS3PE）男性多見，常于55歲以后發(fā)病，呈急性發(fā)病，有對稱性腕關(guān)節(jié)、屈肌腱鞘及手小關(guān)節(jié)的炎癥，手背可有凹陷性水腫。晨僵時間長（0.5～1天），但RF陰性，X線多沒有骨破壞。有56%的患者為HLA-B7陽性。治療上對單用NSAIDs藥物反應(yīng)差，而小劑量糖皮質(zhì)激素療效顯著。常于1年后自發(fā)緩解，預(yù)后好。

    （6）成人Still病（AOSD）  以高熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹等的急性發(fā)作與緩解交替出現(xiàn)的一種少見的RA類型。因臨床表現(xiàn)類似于全身起病型幼年類風濕關(guān)節(jié)炎（Still?。┒妹?。部分患者經(jīng)過數(shù)次發(fā)作轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷腞A。

    （7）老年發(fā)病的RA  常＞65歲起病，性別差異小，多呈急性發(fā)病，發(fā)展較快（部分以O(shè)A為最初表現(xiàn)，幾年后出現(xiàn)典型的RA表現(xiàn)）。以手足水腫、腕管和跗管綜合征及多肌痛為突出表現(xiàn)，晨僵明顯，60%～70%RF陽性，但滴度多較低。X線以骨質(zhì)疏松為主，很少侵襲性改變?；颊叱Ｒ蛐难堋⒏腥炯澳I功能受損等合并癥而死亡。選用NSAIDs要慎重，可應(yīng)用小劑量激素，對慢作用抗風濕藥（SAARD）反應(yīng)較好。

四、檢查

    1.實驗室檢查

（1）一般檢查  血、尿常規(guī)、血沉、C-反應(yīng)蛋白、生化（肝、腎功能，A/G）、免疫球蛋白、蛋白電泳、補體等。

（2）自身抗體  類風濕因子（RF-IgM）、抗環(huán)狀瓜氨酸（CCP）抗體、類風濕因子IgG及IgA、抗核周因子、抗角蛋白抗體，以及抗核抗體、抗ENA抗體等。

（3）遺傳標記  HLA-DR4及HLA-DR1亞型。

    2..影像學(xué)檢查

（1）X線片  關(guān)節(jié)X線片可見軟組織腫脹、骨質(zhì)疏松及病情進展后的關(guān)節(jié)面囊性變、侵襲性骨破壞、關(guān)節(jié)面模糊、關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)融合及脫位。X線分期：①Ⅰ期  正?；蚬琴|(zhì)疏松；②Ⅱ期  骨質(zhì)疏松，有輕度關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)侵襲或破壞，關(guān)節(jié)間隙輕度狹窄；③Ⅲ期  關(guān)節(jié)面下明顯的骨質(zhì)侵襲和破壞，關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，關(guān)節(jié)半脫位畸形；④Ⅳ期  上述改變合并有關(guān)節(jié)纖維性或骨性強直。胸部X線片可見肺間質(zhì)病變、胸腔積液等。

（2）CT檢查  胸部CT可進一步提示肺部病變，尤其高分辨CT對肺間質(zhì)病變更敏感。

（3）MRI檢查  手關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)的MRI檢查可提示早期的滑膜炎病變，對發(fā)現(xiàn)類風濕關(guān)節(jié)炎患者的早期關(guān)節(jié)破壞很有幫助。

（4）超聲  關(guān)節(jié)超聲是簡易的無創(chuàng)性檢查，對于滑膜炎、關(guān)節(jié)積液以及關(guān)節(jié)破壞有鑒別意義。研究認為其與MRI有較好的一致性。

    3.特殊檢查

（1）關(guān)節(jié)穿刺術(shù)  對于有關(guān)節(jié)腔積液的關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)液的檢查包括：關(guān)節(jié)液培養(yǎng)、類風濕因子檢測、抗CCP抗體檢測、抗核抗體等，并做偏振光檢測鑒別痛風的尿酸鹽結(jié)晶。

（2）關(guān)節(jié)鏡及關(guān)節(jié)滑膜活檢  對RA的診斷及鑒別診斷很有價值，對于單關(guān)節(jié)難治性的RA有輔助的治療作用。

五、診斷

    1.RA的診斷標準、分期、功能及活動性的判斷。

（1）美國風濕病學(xué)會1987年修訂的RA分類標準如下  ≥4條可以確診RA。①晨僵至少1小時（≥6周）。②3個或3個以上的關(guān)節(jié)受累（≥6周）。③手關(guān)節(jié)（腕、MCP或PIP關(guān)節(jié)）受累（≥6周）。④對稱性關(guān)節(jié)炎（≥6周）。⑤有類風濕皮下結(jié)節(jié)。⑥X線片改變。⑦血清類風濕因子陽性（滴度＞1：32）。

（2）病情分期  ①早期  有滑膜炎，無軟骨破壞。②中期  介于上、下間（有炎癥、關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)）。③晚期  已有關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，無進行性滑膜炎。

（3）關(guān)節(jié)功能分級  ①Ⅰ級  功能狀態(tài)完好，能完成平常任務(wù)無礙（能自由活動）。②Ⅱ級  能從事正?；顒?，但有1個或多個關(guān)節(jié)活動受限或不適（中度受限）。③Ⅲ級  只能勝任一般職業(yè)性任務(wù)或自理生活中的一部分（顯著受限）。④Ⅳ級  大部分或完全喪失活動能力，需要長期臥床或依賴輪椅，很少或不能生活自理（臥床或輪椅）。

（4）活動性指標有  ①關(guān)節(jié)疼痛≥4個。②晨僵＞30分鐘。③ESR≥30mm/h。④CRP增高。⑤血小板（PLT）增高。⑥貧血。⑦RF（+）1：20以上。⑧有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（發(fā)熱、貧血、血管炎等）。

2.2010年ACR/EULAR關(guān)于RA新的分類標準。

六、鑒別診斷

1.骨關(guān)節(jié)炎

    多見于中、老年人，起病過程大多緩慢。手、膝、髖及脊柱關(guān)節(jié)易受累，而掌指、腕及其他關(guān)節(jié)較少受累。病情通常隨活動而加重或因休息而減輕。晨僵時間多小于半小時。雙手受累時查體可見Heberden和Bouchard結(jié)節(jié)，膝關(guān)節(jié)可觸及摩擦感。不伴有皮下結(jié)節(jié)及血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。類風濕因子多為陰性，少數(shù)老年患者可有低滴度陽性。

2.銀屑病關(guān)節(jié)炎

    銀屑病關(guān)節(jié)炎的多關(guān)節(jié)炎型和類風濕關(guān)節(jié)炎很相似。但本病患者有特征性銀屑疹或指甲病變，或伴有銀屑病家族史。常累及遠端指間關(guān)節(jié)，早期多為非對稱性分布，血清類風濕因子等抗體為陰性。

3.強直性脊柱炎

    本病以青年男性多發(fā)，以中軸關(guān)節(jié)如骶髂及脊柱關(guān)節(jié)受累為主，雖有外周關(guān)節(jié)病變，但多表現(xiàn)為下肢大關(guān)節(jié)，為非對稱性的腫脹和疼痛，并常伴有棘突、大轉(zhuǎn)子、跟腱、脊肋關(guān)節(jié)等肌腱和韌帶附著點疼痛。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)多為虹膜睫狀體炎、心臟傳導(dǎo)阻滯障礙及主動脈瓣閉鎖不全等。X線片可見骶髂關(guān)節(jié)侵襲、破壞或融合，患者類風濕因子陰性，并且多為HLA-B27抗原陽性。本病有更為明顯的家族發(fā)病傾向。

4.系統(tǒng)性紅斑狼瘡

    本病患者在病程早期可出現(xiàn)雙手或腕關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，但患者常伴有發(fā)熱、疲乏、口腔潰瘍、皮疹、血細胞減少、蛋白尿或抗核抗體陽性等狼瘡特異性、多系統(tǒng)表現(xiàn)，而關(guān)節(jié)炎較類風濕關(guān)節(jié)炎患者程度輕，不出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)多種自身抗體。

5.反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎

    本病起病急，發(fā)病前常有腸道或泌尿道感染史。以大關(guān)節(jié)（尤其下肢關(guān)節(jié)）非對稱性受累為主，一般無對稱性手指近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累?？砂橛醒垩住⒛虻姥?、龜頭炎及發(fā)熱等，HLA-B27可呈陽性而類風濕因子陰性，患者可出現(xiàn)非對稱性骶髂關(guān)節(jié)炎的X線改變。

七、治療

    類風濕關(guān)節(jié)炎治療的主要目的在于減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，抑制病變發(fā)展及不可逆骨質(zhì)破壞，盡可能保護關(guān)節(jié)和肌肉的功能，最終達到病情完全緩解或低疾病活動度的目標。

    治療原則包括患者教育、早期治療、聯(lián)合用藥、個體化治療方案以及功能鍛煉。

1.患者教育

    使患者正確認識疾病，樹立信心和耐心，能夠與醫(yī)生配合治療。

2.一般治療

    關(guān)節(jié)腫痛明顯者應(yīng)強調(diào)休息及關(guān)節(jié)制動，而在關(guān)節(jié)腫痛緩解后應(yīng)注意早期開始關(guān)節(jié)的功能鍛煉僵直。此外，理療、外用藥等輔助治療可快速緩解關(guān)節(jié)癥狀。

3.藥物治療

    方案應(yīng)個體化，藥物治療主要包括非甾類抗炎藥、慢作用抗風濕藥、免疫抑制劑、免疫和生物制劑及植物藥等。

（1）非甾類抗炎藥  有抗炎、止痛、解熱作用，是類風濕關(guān)節(jié)炎治療中最為常用的藥物，適用于活動期等各個時期的患者。常用的藥物包括雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞來昔布等。

（2）抗風濕藥（DMARDs）  又被稱為二線藥物或慢作用抗風濕藥物。常用的有甲氨蝶呤，口服或靜注；柳氮磺吡啶，從小劑量開始，逐漸遞增，以及羥氯喹、來氟米特、環(huán)孢素、金諾芬、白芍總苷等。

（3）云克  即锝［99Tc］亞甲基二磷酸鹽注射液，是一種非激發(fā)狀態(tài)的同位素，治療類風濕關(guān)節(jié)炎緩解癥狀的起效快，不良反應(yīng)較小。靜脈用藥，10天為一療程。

（4）糖皮質(zhì)激素  激素不作為治療類風濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物。但在下述四種情況可選用激素：①伴隨類風濕血管炎  包括多發(fā)性單神經(jīng)炎、類風濕肺及漿膜炎、虹膜炎等。②過渡治療  在重癥類風濕關(guān)節(jié)炎患者，可用小量激素快速緩解病情，一旦病情控制，應(yīng)首先減少或緩慢停用激素。③經(jīng)正規(guī)慢作用抗風濕藥治療無效的患者可加用小劑量激素。④局部應(yīng)用  如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可有效緩解關(guān)節(jié)的炎癥?？傇瓌t為短期小劑量（10mg/d以下）應(yīng)用。

（5）生物制劑  目前在類風濕關(guān)節(jié)炎的治療上，已經(jīng)有幾種生物制劑被批準上市，并且取得了一定的療效，尤其在難治性類風濕關(guān)節(jié)炎的治療中發(fā)揮了重要作用。幾種生物制劑在類風濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用：①Infliximab也稱TNF-α嵌合性單克隆抗體。臨床試驗已證明對甲氨蝶呤等治療無效的類風濕關(guān)節(jié)炎患者用Infliximab可取得滿意療效。近年來強調(diào)早期應(yīng)用的效果更好。用法靜點，每間隔4周重復(fù)1次，通常使用3～6次為1個療程。需與MTX聯(lián)合應(yīng)用，抑制抗抗體的產(chǎn)生。②Etanercept人重組TNF受體p75和IgG Fc段的融合蛋白。Etanercept治療類風濕關(guān)節(jié)炎和AS療效肯定，耐受性好。目前國內(nèi)有恩利及益塞普兩種商品劑型。③阿達木單抗（修美樂）時針對TNF-的全人源化的單克隆抗體，不易誘導(dǎo)抗抗體的產(chǎn)生。④抗B細胞治療越來越受到重視。⑤抗CD20單抗Rituximab（美羅華）治療類風濕關(guān)節(jié)炎取得了較滿意的療效。Rituximab也可與環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。

（6）植物藥  目前，已有多種用于類風濕關(guān)節(jié)炎的植物藥，如雷公藤、白芍總甙、青藤堿等。部分藥物對治療類風濕關(guān)節(jié)炎具有一定的療效，但作用機制需進一步研究。

4.免疫凈化

    類風濕關(guān)節(jié)炎患者血中常有高滴度自身抗體、大量循環(huán)免疫復(fù)合物，高免疫球蛋白等，因此，除藥物治療外，可選用免疫凈化療法，可快速去除血漿中的免疫復(fù)合物和過高的免疫球蛋白、自身抗體等。如免疫活性淋巴細胞過多，還可采用單個核細胞清除療法，從而改善T，B細胞及巨噬細胞和自然殺傷細胞功能，降低血液黏滯度，以達到改善癥狀的目的，同時提高藥物治療的療效。目前常用的免疫凈化療法包括血漿置換、免疫吸附和淋巴細胞/單核細胞去除術(shù)。被置換的病理性成分可以是淋巴細胞、粒細胞、免疫球蛋白或血漿等。應(yīng)用此方法時需配合藥物治療。

5.功能鍛煉

    必須強調(diào)，功能鍛煉是類風濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)功能得以恢復(fù)及維持的重要方法。一般說來，在關(guān)節(jié)腫痛明顯的急性期，應(yīng)適當限制關(guān)節(jié)活動。但是，一旦腫痛改善，應(yīng)在不增加患者痛苦的前提下進行功能活動。對無明顯關(guān)節(jié)腫痛，但伴有可逆性關(guān)節(jié)活動受限者，應(yīng)鼓勵其進行正規(guī)的功能鍛煉。在有條件的醫(yī)院，應(yīng)在風濕病?？萍翱祻?fù)專科醫(yī)師的指導(dǎo)下進行。

6.外科治療

    經(jīng)內(nèi)科治療不能控制及嚴重關(guān)節(jié)功能障礙的類風濕關(guān)節(jié)炎患者，外科手術(shù)是有效的治療手段。外科治療的范圍從腕管綜合征的松解術(shù)、肌腱撕裂后修補術(shù)至滑膜切除及關(guān)節(jié)置換術(shù)。

八、預(yù)后

    近十年來，隨著慢作用抗風濕藥的早期聯(lián)合應(yīng)用，對關(guān)節(jié)外病變的治療以及新療法的不斷出現(xiàn)，使類風濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后已有明顯改善。大多數(shù)類風濕關(guān)節(jié)炎患者的病情可得到很好的控制，甚至完全緩解。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病第一年的臨床特點可大致判斷其預(yù)后，某些臨床及實驗室指標對病情估計及指導(dǎo)用藥很有意義。此外，患者的受教育程度也與預(yù)后有關(guān)。提示類風濕關(guān)節(jié)炎的嚴重程度及預(yù)后較差的因素包括：關(guān)節(jié)持續(xù)性腫脹、高滴度抗體、HLA-DR4/DR1陽性、伴發(fā)貧血、類風濕結(jié)節(jié)、血管炎、神經(jīng)病變或其他關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者。

    類風濕關(guān)節(jié)炎在晚期、重癥或長期臥床患者，因合并感染，消化道出血，心、肺或腎病變等可危機患者生命。